藥品生命周期管理中的專利策略和實務（二）│專利長青化（evergreening）

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作者：辛筱斑美國Rothwell, Figg, Ernst and Manbeck, P.C.律師事務所律師

原標題：藥品生命周期管理中的專利策略和實務（2）-- 專利長青化（evergreening）

在《從修美樂反壟斷案件看美國專利叢林（patent thicket）策略》一文中，以艾伯維公司圍繞修美樂藥品申請的一百多件專利為例，介紹了專利叢林策略。這里談談在藥品生命周期管理中另一個普遍運用的策略--專利長青化（evergreening）。

專利保護給予制藥企業(yè)一定時間的獨占期（exclusivity），在這段時間內(nèi)，藥企可以用專利來阻止競爭對手（比如仿制藥或生物相似藥）進入市場?？墒牵瑢＠行谝话阍?0年左右，而一個藥品的研發(fā)過程往往也在十年或者更久。對一個新藥相關的專利來說，最核心的是保護藥品活性成分的專利。然而這些專利往往在藥品研發(fā)初期就申請了。等到藥品上市的時候，這些早期專利已經(jīng)臨近過期，甚至已經(jīng)過期。

從原研藥企業(yè)的角度看，制定有效的專利策略來獲取盡可能長的獨占期，對于從一個新藥產(chǎn)品獲利最大化至關重要。專利長青化策略就是緊扣研發(fā)進程，在藥品生命周期的不同時間點申請多個專利，不光保護早期發(fā)現(xiàn)的活性成分，還通過后續(xù)專利保護在藥品研發(fā)進程和臨床試驗中獲得其他創(chuàng)新點。由于這些后續(xù)的專利過期時間一般要比最初的活性成分專利晚，這種專利組合就起到延長從專利保護得到的獨占期的作用。

一些藥物的相關專利數(shù)量龐大，申請時間跨度時間長，就會同時起到長青化和專利叢林的作用。以前文提到的修美樂為例，除了核心的藥物活性成分，相關專利還包括藥劑，劑量劑型，制備方法，治療用途等等。很多創(chuàng)新點是基于在研發(fā)過程和臨床試驗中的得的數(shù)據(jù)。最新的專利和最初專利相隔將近20年之久。

有一類后續(xù)專利權利要求范圍未必很廣，但是從阻止競爭對手的角度看，是比較有效的。這就是覆蓋藥品說明書（drug label）上信息的專利。這類信息包括藥物制劑的成分，特定適應癥，針對特定病人群體的劑量和給藥方法等等。對于將來要進入市場的仿制藥來說，它們的說明書上必須包括對應原研藥說明書上的所有或者部分信息。如果原研藥企業(yè)的專利覆蓋這些信息，將會起到有效的保護作用。所以在原研藥研發(fā)和審批過程中，原研藥企業(yè)可以對于最終將出現(xiàn)在藥品說明書里的，并且會被將來仿制藥用到信息，做一個預計。當研發(fā)過程中獲得這些數(shù)據(jù)和信息的時候，即使申請專利保護。下面是一些例子：

? 對于特定病人群體的適用的劑量：US8586610 （Vanda Pharm 公司的伊潘立酮（iloperidone，商品名Fanapt））

1. A method for treating a patient with iloperidone, wherein the patient is suffering from schizophrenia, the method comprising the steps of：

determining whether the patient is a CYP2D6 poor metabolizer by:

obtaining or having obtained a biological sample from the patient; and

performing or having performed a genotyping assay on the biological sample to determine if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype; and

if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount of 12 mg/day or less, and

if the patient does not have a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount that is greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day,

wherein a risk of QTc prolongation for a patient having a CYP2D6 poor metabolizer genotype is lower following the internal administration of 12 mg/day or less than it would be if the iloperidone were administered in an amount of greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day.

? 適用病人群體的選擇：US8410167 (賽諾菲公司決奈達隆(dronedarone商品名Multaq))

1. A method of decreasing a risk of cardiovascular hospitalization in a patient, said method comprising administering to said patient an effective amount of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, twice a day with a morning and an evening meal, wherein said patient does not have severe heart failure, (i) wherein severe heart failure is indicated by: a) NYHA Class IV heart failure or b) hospitalization for heart failure within the last month; and (ii) wherein said patient has a history of, or current, paroxysmal or persistent non-permanent atrial fibrillation or flutter; and (iii) wherein the patient has at least one cardiovascular risk factor selected from the group consisting of:

i. an age greater than or equal to 75;

ii. hypertension;

iii. diabetes;

iv. a history of cerebral stroke or of systemic embolism;

v. a left atrial diameter greater than or equal to 50 mm; and

vi. a left ventricular ejection fraction less than 40%.

? 劑型和給藥方法：US8399445 （ Cumberland坎伯蘭藥業(yè)的乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，商品名Acetadote)）

1. A method of treating acetaminophen overdose, comprising:

using a stable aqueous pharmaceutical composition comprising 200 mg/ml acetylcysteine or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the composition is free of chelating agents, wherein said composition is in a suitable form for intravenous injection, wherein the pH of the composition is from 6 to 7.5, and wherein said composition is sealed in an airtight container comprising a fill volume of said composition and a headspace volume occupied by a pharmaceutically inert gas;

diluting the composition in an aqueous solution; and

administering the diluted composition to a patient in need thereof.

上面這些專利的權利要求雖然都是保護了藥品相關的方法或者劑型的一些特定方面，但是都進入了訴訟，并且成功地應對了無效挑戰(zhàn)。足以說明它們在藥物生命周期中的重要作用。

一直以來，對于長青化和專利叢林這些策略是否違反反壟斷法，抑制競爭，造成高藥價等方面批評聲一直不斷。一些國家從立法上也對這些策略的效果有一些限制，比如藥品鏈接制度，鼓勵仿制藥挑戰(zhàn)原研藥專利從而提早進入市場.但是，原研藥企延長新藥獨占期和仿制藥盡早進入市場一直是制藥業(yè)博弈的此消彼長兩個方面。在現(xiàn)有法律下，這些專利策略是普遍應用的。據(jù)統(tǒng)計，在美國年銷售額前12的藥物，平均每個藥物有71個相關專利在藥物生命周期的不同階段遞交?？梢?，圍繞一個藥物產(chǎn)品構建有效的專利組合達到長青化和專利叢林的效果，是藥企在圍繞藥品生命周期管理的專利布局中的重要策略。

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作者：辛筱斑美國Rothwell, Figg, Ernst and Manbeck, P.C.律師事務所律師

編輯：IPRdaily王穎校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：藥品生命周期管理中的專利策略和實務（二）│專利長青化（evergreening）（點擊標題查看原文）

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