已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無效行政糾紛案

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“本文通過梳理和分析普拉格雷的鹽型專利無效行政糾紛案件，以期為已知化合物的鹽型專利的撰寫提供建議?！?br/>

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

金永剛 廣東君龍律師事務(wù)所

丁建春 廣東君龍律師事務(wù)所

關(guān)鍵詞：已知化合物的鹽型 選擇發(fā)明 最接近現(xiàn)有技術(shù)

鹽型專利作為藥品專利布局的重要組成部分，對(duì)于原研和仿制藥企均有著重要意義。正因如此，鹽型專利申請(qǐng)和糾紛數(shù)量近年來呈顯著上升趨勢(shì)，相關(guān)的授權(quán)確權(quán)規(guī)則也引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。

本文通過梳理和分析普拉格雷的鹽型專利無效行政糾紛案件，以期為已知化合物的鹽型專利的撰寫提供建議。

一、基本信息

1.1涉案專利概況

專利名稱：氫化吡啶衍生物酸加成鹽

專利申請(qǐng)?zhí)枺?1815108.6（下稱涉案專利）

優(yōu)先權(quán)日：2000年7月6日/2000年9月4日

申請(qǐng)日：2001年7月3日

申請(qǐng)公布日：2002年1月17日

授權(quán)公告日：2005年8月10日

授權(quán)公告號(hào)：CN1214031C

專利權(quán)人：三共株式會(huì)社（下稱三共會(huì)社）、宇部興產(chǎn)株式會(huì)社（下稱宇部會(huì)社）

涉案專利授權(quán)時(shí)的權(quán)利要求：

1．2-乙酰氧基-5-（α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基）-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶（下稱普拉格雷）的鹽酸鹽。
2．普拉格雷的馬來酸鹽。
3．含有權(quán)利要求1或2的鹽化合物作為有效成分的藥物。
4．權(quán)利要求3的藥物，其中所述藥物用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锏难ㄐ纬苫蛩ㄈ鸬募膊　?br/>5．權(quán)利要求3的藥物，其中所述藥物用于預(yù)防或治療人的血栓形成或栓塞。
6．權(quán)利要求3的藥物，其中所述藥物用于治療人的血栓形成或栓塞。
7．權(quán)利要求1或2的鹽在制造用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锏难ㄐ纬苫蛩ㄈ鸬募膊〉乃幬镏械挠猛尽?br/>8．權(quán)利要求7的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療人的血栓形成或栓塞。
9．權(quán)利要7的用途，其中所述藥物用于治療人的血栓形成或栓塞。

涉案專利涉及的藥品信息：鹽酸普拉格雷片原研公司為第一三共株式會(huì)社，是第三代的抑制ADP（二磷酸腺苷）激活的血小板聚集的藥物，適應(yīng)于預(yù)防接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性心肌梗塞患者的血栓形成[1]。2009年，普拉格雷獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，同年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，目前已在全球超70個(gè)國(guó)家獲批（中國(guó)境內(nèi)暫未獲批上市）[2]。

1.2 涉案專利無效審查概況

無效請(qǐng)求人：華夏生生科技（北京）有限公司（后更名為益仁堂（北京）大藥房連鎖有限公司，下稱華夏公司）
無效請(qǐng)求日：2011年12月21日
無效決定日：2012年11月26日
無效決定號(hào)：第19771號(hào)
無效結(jié)論：宣告涉案專利全部無效
無效決定依據(jù)：專利法第22條3款

決定要點(diǎn)：判斷權(quán)利要求技術(shù)方案的新穎性，應(yīng)當(dāng)適用單獨(dú)對(duì)比原則，同一文獻(xiàn)中多項(xiàng)不同技術(shù)方案的組合不能作為新穎性比對(duì)的基礎(chǔ)。選擇發(fā)明，是指從現(xiàn)有技術(shù)中公開的較大范圍中，有目的地選出現(xiàn)有技術(shù)中未具體提到的小范圍或個(gè)體的發(fā)明。如果發(fā)明僅是從一些已知的可能性中進(jìn)行選擇，而選出的方案相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)未能取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，則該發(fā)明不具備創(chuàng)造性。

1.3一審概況

一審原告：三共會(huì)社、宇部會(huì)社
一審被告：國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局（下稱國(guó)知局）
一審第三人：華夏公司
一審案號(hào)：（2013）一中知行初字第2469號(hào)
一審判決結(jié)果：維持第19771號(hào)無效決定

1.4二審概況

二審上訴人：三共會(huì)社、宇部會(huì)社
二審被上訴人：國(guó)知局
二審案號(hào)：（2015）高行（知）終字第2879號(hào)
二審判決時(shí)間：2016年7月13日
二審判決結(jié)果：撤銷一審判決，撤銷第19771號(hào)無效決定

1.5再審概況

再審申請(qǐng)人：國(guó)知局
再審被申請(qǐng)人：三共會(huì)社、宇部會(huì)社
再審案號(hào)：（2019）最高法行再60號(hào)
再審判決時(shí)間：2020年6月5日
再審判決結(jié)果：撤銷二審判決、維持一審判決

二、案情詳解

本文主要針對(duì)涉案專利的權(quán)利要求1、2的創(chuàng)造性進(jìn)行分析。

2.1 無效決定主要參考的證據(jù)以及創(chuàng)造性的評(píng)述[3]

2.1.1無效決定評(píng)述中主要參考的證據(jù)

證據(jù)2：蓋有中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索咨詢中心檢索專用章的第92111584.9號(hào)中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開說明書，公開日為1993年07月21日，復(fù)印件140頁(yè)。

證據(jù)3：蓋有中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索咨詢中心檢索專用章的US5288726號(hào)美國(guó)專利，公開日為1994年02月22日，復(fù)印件41頁(yè)，部分內(nèi)容的中文譯文4頁(yè)。

反證1：發(fā)明人NAKAMURA Kazuyoshi的聲明及其譯文，復(fù)印件7頁(yè)，譯文4頁(yè)。

反證2：Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.66，No.1.January 1977，1-19，復(fù)印件19頁(yè)，譯文33頁(yè)。

反證4：蓋有北京醫(yī)學(xué)院圖書館藏書章的 Physical Pharmacy PHYSICAL CHEICAL PRINCIPLES IN THEPHARMACEUTICAL SCIENCE。Alfred Martin et.al，Third edtion，1983，封面頁(yè)、作者、出版信息頁(yè)、第234頁(yè)，復(fù)印件4頁(yè)，部分譯文1頁(yè)。

2.1.2無效決定關(guān)于權(quán)利要求1、2不具備創(chuàng)造性的事實(shí)和理由

合議組認(rèn)為：證據(jù)2的權(quán)利要求22以及證據(jù)3的權(quán)利要求28已經(jīng)公開了普拉格雷的藥學(xué)上可接受鹽的技術(shù)方案。涉案專利權(quán)利要求1和2與以上證據(jù)2和證據(jù)3技術(shù)方案的區(qū)別在于，涉案專利權(quán)利要求1和2分別將藥學(xué)上可接受鹽具體限定為鹽酸鹽和馬來酸鹽。

證據(jù)2說明書第35頁(yè)第3段以及證據(jù)3第13欄第43、50-63行記載，證據(jù)2或證據(jù)3的通式(I)化合物可以形成酸式加成鹽，實(shí)例包括：具有無機(jī)酸的鹽，特別是氫鹵酸（如氫氟酸…或鹽酸）、硝酸、…；具有低級(jí)烷基磺酸的鹽，如甲磺酸、…、…；具有有機(jī)羧酸的鹽，如乙酸、…、馬來酸、…；并且證據(jù)2說明書第65頁(yè)第2段和證據(jù)3第28欄第16-21行也記載了通式(I)化合物的鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備方法。而190號(hào)化合物是證據(jù)2和證據(jù)3通式(I)中的優(yōu)選化合物，因此，證據(jù)2和證據(jù)3實(shí)際上已經(jīng)給出了作為其公開化合物之一的第190號(hào)化合物可以形成所述多種具體鹽，包括鹽酸鹽和馬來酸鹽的啟示。權(quán)利要求1和2的技術(shù)方案實(shí)際是在證據(jù)2或證據(jù)3的現(xiàn)有技術(shù)公開的“藥學(xué)上可接受鹽”這一較大范圍中，具體選擇了鹽酸鹽和馬來酸鹽這兩種具體方案而形成的選擇發(fā)明。如果發(fā)明僅是從一些已知的可能性中進(jìn)行選擇，而選出的方案相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)未能取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，則該發(fā)明不具備創(chuàng)造性。

關(guān)于技術(shù)效果。涉案專利說明書第1頁(yè)第21-26行記載普拉格雷的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來酸鹽)具有良好的口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和處理穩(wěn)定性，作為藥物[優(yōu)選血栓或栓塞引起的疾病(特別優(yōu)選血栓形成或栓塞)的預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物)]是有用的；第1頁(yè)第27-28行記載：本發(fā)明提供具有良好血小板凝集抑制作用的普拉格雷的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來酸鹽)；說明書試驗(yàn)例1測(cè)定了普拉格雷鹽酸鹽和自由體在狗口服給藥后AUC和Cmax值的對(duì)比數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示鹽酸鹽相對(duì)于自由體AUC和Cmax都變大（如下圖1）；試驗(yàn)例2-3測(cè)定了普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽和自由體對(duì)血小板凝集抑制作用的對(duì)比數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對(duì)于自由體，對(duì)小板凝集抑制作用增強(qiáng)（如下圖2、3）。

圖1 涉案專利表1（其中鹽酸鹽為普拉格雷鹽酸鹽；自由體為普拉格雷）

圖2 涉案專利表2（其中鹽酸鹽為普拉格雷鹽酸鹽；自由體為普拉格雷）

圖3 涉案專利表3（其中馬來酸鹽為普拉格雷馬來酸鹽；自由體為普拉格雷）

結(jié)合以上內(nèi)容以及圖1-3，對(duì)比試驗(yàn)僅僅說明普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對(duì)于普拉格雷游離堿（即普拉格雷自由體）在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面的改進(jìn)，然而，涉案專利說明書并沒有證據(jù)表明且專利權(quán)人也未主張涉案專利的普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，即上述證據(jù)2或證據(jù)3中公開的藥學(xué)上可接受鹽范圍內(nèi)的其他鹽在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面具有何種預(yù)料不到的技術(shù)效果。而對(duì)于說明書所主張的涉案專利在毒性、保存和處理穩(wěn)定性方面的效果，涉案專利甚至沒有給出任何說明其存在所述效果的試驗(yàn)證據(jù)，更不用說在這些方面相對(duì)于所述現(xiàn)有技術(shù)取得了何種改進(jìn)或進(jìn)步。

在此基礎(chǔ)上，由于涉案專利說明書以及專利權(quán)人均未提供能夠證明涉案專利權(quán)利要求1-2的普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽相對(duì)于證據(jù)2或證據(jù)3的現(xiàn)有技術(shù)取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果的證據(jù)，因此權(quán)利要求1-2相對(duì)于證據(jù)2或證據(jù)3不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

2.2一審判決關(guān)于最接近現(xiàn)有技術(shù)以及技術(shù)效果的評(píng)述[4]

2.2.1 關(guān)于最接近現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)定

三共會(huì)社和宇部會(huì)社主張國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局復(fù)審委員會(huì)（下稱復(fù)審委）關(guān)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)定錯(cuò)誤，具體理由為：證據(jù)2或證據(jù)3的目的在于提供通式(I)所示的化合物（包括普拉格雷）本身，對(duì)于化合物藥學(xué)上可接受的鹽僅僅是一般性說明，沒有公開普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽，因此，最接近的現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)該選擇普拉格雷的游離堿，而不是普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽。

一審法院認(rèn)為：首先，證據(jù)2或證據(jù)3并非只是公開了通式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，證據(jù)2的權(quán)利要求22以及證據(jù)3的權(quán)利要求28明確公開了普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽的技術(shù)方案。其次，對(duì)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)，《專利審查指南》第3.2.1.1節(jié)中明確規(guī)定了最接近的現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)首先考慮技術(shù)領(lǐng)域相同或相近的現(xiàn)有技術(shù)，證據(jù)2或3中公開了普拉格雷的游離堿及其藥學(xué)上可接受的鹽，相比普拉格雷的游離堿，顯然普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽與普拉格雷的鹽酸鹽、馬來酸鹽技術(shù)領(lǐng)域更加接近。因此，復(fù)審委選擇普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽為最接近的現(xiàn)有技術(shù)是合適的，三共會(huì)社和宇部會(huì)社的上述主張不具有事實(shí)和法律依據(jù)，對(duì)此不予支持。

2.2.2 關(guān)于本發(fā)明是否取得意想不到的技術(shù)效果的認(rèn)定

三共會(huì)社和宇部會(huì)社主張反證2至反證4的內(nèi)容證明了本領(lǐng)域中游離化合物成鹽后的性質(zhì)難以預(yù)測(cè)，甚至往往劣于游離化合物，而涉案專利卻意外發(fā)現(xiàn)涉案專利化合物的鹽酸鹽和馬來酸鹽相對(duì)于游離化合物效果更好。

一審法院認(rèn)為：首先，最接近的現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)確定為普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽而非普拉格雷的游離堿，反證2至反證4的內(nèi)容并非教導(dǎo)游離化合物成鹽后各鹽之間互相難以預(yù)期性質(zhì)，也并非教導(dǎo)游離化合物成鹽后各鹽全都性質(zhì)劣于游離化合物，因此，上述教導(dǎo)并無助于證明鹽酸鹽和馬來酸鹽相對(duì)于其它鹽具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。其次，反證2中公開了鹽形式能賦予化合物更大的水溶性（參見反證2第5頁(yè)倒數(shù)第8行），而水溶性好的藥物顯然將更有利于藥物在體內(nèi)的吸收，因此，在證據(jù)2或3公開了普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽這一大范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)考察各常見鹽的藥學(xué)性質(zhì)進(jìn)而得到權(quán)利要求1或2的技術(shù)方案，三共會(huì)社和宇部會(huì)社并未提供證據(jù)證明鹽酸鹽和馬來酸鹽相對(duì)于其它鹽具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。因此，三共會(huì)社和宇部會(huì)社的上述主張不具有事實(shí)依據(jù)，對(duì)此不予支持。

三共會(huì)社和宇部會(huì)社還主張涉案專利說明書中記載了普拉格雷的鹽酸鹽或馬來酸鹽的熔點(diǎn)顯著高于普拉格雷游離堿的熔點(diǎn)，說明普拉格雷的鹽酸鹽或馬來酸鹽的穩(wěn)定性顯著高于普拉格雷游離堿穩(wěn)定性，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提交的關(guān)于普拉格雷的鹽酸鹽或馬來酸鹽的穩(wěn)定性顯著高于普拉格雷其它鹽的反證1應(yīng)該被接受。

一審法院認(rèn)為：化合物的熔點(diǎn)是指化合物由固態(tài)轉(zhuǎn)化為液態(tài)時(shí)的溫度，熔點(diǎn)高只能說明熱穩(wěn)定性較高并不能代表儲(chǔ)存穩(wěn)定性高，因?yàn)閮?chǔ)存穩(wěn)定性還涉及化合物耐光照、耐潮濕等性質(zhì)，因此涉案專利說明書中雖然記載了涉案專利的酸加成鹽具有優(yōu)良的存儲(chǔ)穩(wěn)定性，但并無數(shù)據(jù)支持，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確信，在此基礎(chǔ)上三共會(huì)社和宇部會(huì)社進(jìn)一步提交的反證1即使能證明普拉格雷的鹽酸鹽或馬來酸鹽的穩(wěn)定性顯著高于普拉格雷其它鹽，但不能作為涉案專利具有創(chuàng)造性的依據(jù)。復(fù)審委選擇普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽為最接近的現(xiàn)有技術(shù)是合適的，三共會(huì)社和宇部會(huì)社的上述主張不具有事實(shí)和法律依據(jù)，對(duì)此不予支持。

一審法院據(jù)此維持第19771號(hào)無效決定。

2.3二審判決關(guān)于最接近現(xiàn)有技術(shù)以及技術(shù)效果的評(píng)述[4]

二審法院認(rèn)為：根據(jù)證據(jù)2或證據(jù)3的教導(dǎo)，現(xiàn)有技術(shù)中實(shí)際已經(jīng)給出了普拉格雷游離堿及其可藥用鹽化合物的方案，涉案專利選擇了其中兩種鹽，屬于選擇發(fā)明，因此判斷涉案專利的創(chuàng)造性需要證明其選擇具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。這種選擇的創(chuàng)造性判斷應(yīng)當(dāng)是將涉案專利技術(shù)方案與其他普拉格雷可藥用鹽效果進(jìn)行比較，復(fù)審委對(duì)此認(rèn)定正確。

但是現(xiàn)有技術(shù)中并沒有提供具體的普拉格雷可藥用鹽的明確效果，而證據(jù)2或證據(jù)3給出的是通式化合物及其可藥用鹽，優(yōu)選化合物中包括普拉格雷，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于通常的認(rèn)知可以預(yù)測(cè)，普拉格雷及其可藥用鹽有基本相同的技術(shù)效果，因此涉案專利說明書將涉案專利限定的普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽與普拉格雷游離堿的效果進(jìn)行對(duì)比，以說明涉案專利在技術(shù)上的進(jìn)步性，符合將涉案專利技術(shù)方案與最接近現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行對(duì)比的方法。

復(fù)審委認(rèn)為涉案專利應(yīng)當(dāng)與普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)效果進(jìn)行對(duì)比以確定其創(chuàng)造性，雖然并無不當(dāng)，但是其將普拉格雷和普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)效果加以區(qū)分，缺乏事實(shí)依據(jù)，也違背了本領(lǐng)域技術(shù)人員通常的認(rèn)知，二審法院對(duì)此予以糾正。

鑒于復(fù)審委在對(duì)普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)效果方面的認(rèn)定缺乏事實(shí)基礎(chǔ)，進(jìn)而其要求將涉案專利技術(shù)方案與普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)方案進(jìn)行對(duì)比缺乏可操作性且違背本領(lǐng)域技術(shù)人員通常的認(rèn)知，因此其對(duì)涉案專利說明書中記載的涉案專利技術(shù)方案相對(duì)于普拉格雷游離堿或者本領(lǐng)域技術(shù)人員通常認(rèn)知的與其效果等同的可藥用鹽本身是否具有預(yù)料不到的技術(shù)效果沒有進(jìn)行認(rèn)定，因此其應(yīng)當(dāng)重新對(duì)此進(jìn)行認(rèn)定再作出涉案專利技術(shù)方案是否具備創(chuàng)造性的決定。

二審法院據(jù)此撤銷一審判決，且撤銷第19771號(hào)無效決定。

2.4再審判決關(guān)于最接近現(xiàn)有技術(shù)以及技術(shù)效果的評(píng)述[4]

再審法院認(rèn)為：在專利無效和無效行政糾紛一審、二審審理期間，確定的最接近現(xiàn)有技術(shù)是證據(jù)2和3記載的其他普拉格雷藥學(xué)上可接受鹽，對(duì)此各方皆無異議。通常情況下化合物藥學(xué)上可接受鹽可以改變藥物游離狀態(tài)下的部分物理化學(xué)性質(zhì)，不同藥學(xué)可接受的鹽會(huì)給化合物帶來不同的物理化學(xué)特性，包括水溶性和穩(wěn)定性等，進(jìn)而改變化合物藥動(dòng)學(xué)過程，對(duì)化合物作用的強(qiáng)度造成影響。

本案中，涉案專利技術(shù)方案相對(duì)于證據(jù)2和證據(jù)3，主要在于優(yōu)選了鹽酸鹽和馬來酸鹽兩種可藥用鹽，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)證據(jù)2和證據(jù)3權(quán)利要求、說明書記載，結(jié)合本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般認(rèn)識(shí)，可以得出普拉格雷化合物、游離堿及其可藥用鹽都可以起到血小板凝集抑制作用，但不同狀態(tài)下口服吸收性、代謝活性等效果不同的結(jié)論，在證據(jù)2或3公開了普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽的前提下，考察各常見鹽的藥學(xué)性質(zhì)進(jìn)而得到權(quán)利要求1或2的技術(shù)方案，是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本領(lǐng)域普遍存在的動(dòng)機(jī)作出的常規(guī)選擇。

在案現(xiàn)有證據(jù)均無法證明本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)對(duì)普拉格雷游離堿與普拉格雷藥學(xué)上可接受鹽的效果有基本一致的預(yù)期，涉案專利說明書也未就選擇普拉格雷游離堿進(jìn)行比對(duì)提供充足理由，在此情況下，涉案專利將普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽與普拉格雷游離堿的效果進(jìn)行對(duì)比，不足以證明普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相比證據(jù)2、證據(jù)3所公開的其他藥學(xué)上可接受鹽具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

基于此，再審法院認(rèn)為：國(guó)知局的再審理由成立，應(yīng)予支持，并據(jù)此撤銷二審判決，維持一審判決。

三、本案啟示

通過系統(tǒng)性梳理本案，筆者認(rèn)為，本案對(duì)涉及已知化合物鹽型專利的撰寫注意事項(xiàng)主要為：應(yīng)注意合理確定已知化合物鹽型最接近的現(xiàn)有技術(shù)，并突出該鹽型相對(duì)于該最接近的現(xiàn)有技術(shù)具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

3.1 關(guān)于已知化合物鹽型最接近現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)定

就已知化合物的鹽型而言，其最接近的現(xiàn)有技術(shù)到底是該化合物本身，還是該化合物可接受的鹽？筆者認(rèn)為通常情況下最接近的現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)當(dāng)是化合物可接受的鹽，具體理由如下：（1）通常情況下化合物藥學(xué)上可接受的鹽可以改變藥物游離狀態(tài)下的部分物理化學(xué)性質(zhì)，不同藥學(xué)可接受的鹽會(huì)給化合物帶來不同的物理化學(xué)特性，包括水溶性和穩(wěn)定性等，進(jìn)而改變化合物藥動(dòng)學(xué)過程，對(duì)化合物作用的強(qiáng)度造成影響；（2）在化合物的研究開發(fā)過程中，研發(fā)人員通常會(huì)在化合物基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究其鹽型，以期獲得更好的性能，實(shí)現(xiàn)更好的技術(shù)效果。因此，當(dāng)現(xiàn)有技術(shù)公開了化合物和化合物可接受的鹽時(shí)，應(yīng)當(dāng)將化合物可接受的鹽作為本發(fā)明保護(hù)的鹽型所對(duì)應(yīng)的最接近的現(xiàn)有技術(shù)。

3.2 關(guān)于已知化合物鹽型相對(duì)于最接近現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)效果的認(rèn)定

在正確確定已知化合物鹽型為最接近現(xiàn)有技術(shù)的情況下，還應(yīng)提供充分的證據(jù)證明本申請(qǐng)相對(duì)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

在本案中，涉案專利說明書僅僅提供了普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對(duì)于普拉格雷本身的技術(shù)效果數(shù)據(jù)（AUC、Cmax、凝集抑制率），而相對(duì)于普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，三共會(huì)社、宇部會(huì)社雖于2004年10月18日在第一次審查意見答復(fù)過程中進(jìn)行了提交（該證據(jù)即為無效過程中三共會(huì)社、宇部會(huì)社提交的反證1），具體如下圖4所示，筆者仔細(xì)分析了圖4，認(rèn)為即便采納該圖4的證據(jù)，也無法證明其具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，具體理由如下：（1）試驗(yàn)設(shè)計(jì)并不規(guī)范，一方面僅涵蓋了部分普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽，另一方面試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整，個(gè)別數(shù)據(jù)并未提供，例如普拉格雷鹽酸鹽儲(chǔ)藏3個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失；（2）并未提供相應(yīng)的試驗(yàn)條件，例如相關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法、儲(chǔ)藏條件，是否進(jìn)行平行試驗(yàn)等；（3）即便不考慮前述情形，普拉格雷鹽酸鹽儲(chǔ)藏0、1、2個(gè)月相關(guān)物質(zhì)的百分比分別為：0.51%、1.01%、1.43%，普拉格雷馬來酸鹽儲(chǔ)藏0、1、2、3個(gè)月相關(guān)物質(zhì)的百分比分別為：0.34%、0.45%、0.61%、1.65%，而普拉格雷氫溴酸鹽儲(chǔ)藏0、1、2個(gè)月相關(guān)物質(zhì)的百分比分別為：0.49%、1.03%、1.71%：相比較于氫溴酸鹽，涉案專利的鹽酸鹽和馬來酸鹽并未體現(xiàn)出預(yù)料不到的技術(shù)效果。

圖4 三共會(huì)社、宇部會(huì)社第一次審查意見答復(fù)時(shí)提交的試驗(yàn)結(jié)果

試想，如果三共會(huì)社、宇部會(huì)社正確確定了最接近的現(xiàn)有技術(shù)，即普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽，且在說明書中提供了普拉格雷鹽酸鹽、馬來酸鹽相對(duì)于普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽所具有的明顯的技術(shù)效果數(shù)據(jù)（如AUC、Cmax、凝集抑制率），則專利的穩(wěn)定性將大大增加。

普拉格雷鹽型專利的無效決定，歷經(jīng)一審判決維持，二審判決撤銷，再經(jīng)再審判決維持，一波三折，耗時(shí)近8年（無效決定日：2012年11月26日；再審判決日：2020年6月5日）。雖然該專利于2012年即被宣告無效，但是專利權(quán)人對(duì)該專利進(jìn)行了鍥而不舍地努力，表現(xiàn)出極強(qiáng)的韌性?？上н@些行為都屬于專利授權(quán)后的事后行為，筆者更傾向于在授權(quán)前進(jìn)行更加恰當(dāng)且充分的準(zhǔn)備，筆者認(rèn)為：企業(yè)在研發(fā)過程中，專利人員應(yīng)當(dāng)盡早、且深度地參與到研發(fā)工作中，積極參與研發(fā)過程中試驗(yàn)方案的制定，為高質(zhì)量專利的撰寫做好鋪墊。

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[2]E藥經(jīng)理人微信公眾號(hào)，太難了！十年無原研、無仿制上市，普拉格雷被“斃”。3類藥的困境到底何時(shí)破局？[EB/OL](2023.07.27)[2023.12.17]https://mp.weixin.qq.com/s/Tu7Fyq5FopXsAppqiH82QQ
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[4]最高人民法院行政案，（2019）最高法行再60號(hào)

（原標(biāo)題：已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無效行政糾紛案）

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

金永剛 廣東君龍律師事務(wù)所

丁建春 廣東君龍律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無效行政糾紛案（點(diǎn)擊標(biāo)題查看原文）

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