專利保護期2014年專利專利專利
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專利藥物的保護尤為重要,一個重磅炸彈藥物專利藥為制藥公司帶來的利潤不可估量,但是專利保護下的高藥價也讓制藥公司近年遭受的指責越來越多,美國議會甚至專門召開聽證會就美國藥品支出增長12%這一情況展開調(diào)查。
Gilead之所以能成長為全球生物制藥巨頭也正是因為成功開發(fā)了30000萬美元/年的抗艾滋病藥物替諾福韋酯,并陸續(xù)推出5種含有這種成分的艾滋病新藥。迄今為止,全球服用過替諾福韋的患者大約為900萬人,美國大約有62.7萬人,其中80%是HIV感染患者。
在替諾福韋艾拉酚胺(TAF)上市之前,華爾街分析師曾預測Gilead的艾滋病業(yè)務收入將在2018年替諾福韋專利保護到期后開始下滑,但是含有TAF的3種艾滋病新藥上市讓分析師再次調(diào)高了對Gilead的收入預期。
TAF上市時間的爭議
替諾福韋在上世紀80年代被歐洲的科學家發(fā)現(xiàn),當時還是小型生物科技公司的Gilead買下了替諾福韋的開發(fā)權利并在之后發(fā)現(xiàn)其具有抗HIV病毒的作用。不過替諾福韋最初是作為靜脈注射用藥開發(fā),并沒有顯示出明顯的市場潛力,直到GSK的科學家將其開發(fā)成口服劑型并在2001年10月以Viread的商品名獲得了FDA的批準。
Viread的上市距離首個有效的抗HIV-1感染藥物齊多夫定面世已有10多年的時間,艾滋病已經(jīng)不再是聞之色變的致死性疾病,但患者通常需要每天服用大把的藥物。Gilead之后基于替諾福韋先后推出了多種每日1次口服的多合一復合片劑(Truvada,Atripla,Stribild,Complera),逐步統(tǒng)治了HIV藥物市場。到2009年,Gilead的市值超過了另一制藥巨頭禮來,其70億美元銷售收入中80%都來自于包括替諾福韋在內(nèi)的艾滋病藥物。
實際上,Gilead的科學家一直在對替諾福韋進行優(yōu)化,甚至在Viread上市的前夕還在研究如何降低其毒性。他們最終發(fā)現(xiàn)了替諾福韋的前藥——替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。TAF的細胞滲透能力更強,因此可以在更小劑量下發(fā)揮與替諾福韋同等的藥效。根據(jù)2001年發(fā)表的一項動物研究結果,Gilead的科學家發(fā)現(xiàn)TAF的抗HIV活性是替諾福韋的1000倍以上,提示TAF在毒性方面具有更大的優(yōu)勢。
Gilead隨后在洛杉磯、紐約、費城等地招募了30例HIV感染患者,開展了一項早期臨床研究,最終發(fā)現(xiàn)TAF在極低劑量下便具有強勁的抗病毒效力。
盡管獲得了上述積極結果,Gilead公司還是在2004年突然宣布中止TAF的研究項目,理由是“內(nèi)部業(yè)務評估的結果”,認為TAF相比已經(jīng)獲得市場成功的Viread并不會有太大的優(yōu)勢。但顯而易見,Gilead在6年以后改變了當初的看法。
2010年,Gilead執(zhí)行副總裁KevinYoung在一個投資人會議上宣布發(fā)現(xiàn)了一個有趣的新分子實體,其實并不新,正是TAF。自此以后,Gilead開始公開大力宣傳TAF之前的研究結果。
在2011年的醫(yī)學會議上,Gilead公開了2003年在斯坦福以及紐約和芝加哥的診所開展的研究結果,顯示TAF在劑量僅有Viread六分之一的情況下有更好的效果。2002年在洛杉磯患者中開展的研究則在2014年正式發(fā)表。TAF如今已經(jīng)作為Genvoya的成分之一在2015年11月5日獲得了FDA的批準。
治療行動小組(一個致力于消滅艾滋病毒以及幫助實現(xiàn)美國國民HIV-1感染防治戰(zhàn)略目標的決策小組)的TimHorn也為此替艾滋病患者打抱不平稱:“Gilead原本可以讓HIV患者提前近10年免受替諾福韋的腎臟和骨骼毒性,但是Gilead在Viread接近專利到期時才重新啟動TAF的研究,這絕不是因為Gilead研發(fā)資源有限,而是因為Gilead想獲得更長時間的市場獨占”。
Gilead的策略不僅使Viread在2018年專利保護到期前多賣了數(shù)十億美元,還使自身在全球艾滋病市場的統(tǒng)治地位延長了數(shù)年,極大地取悅了投資人,但也由此招致了患者及護理人員的譴責,甚至是法律訴訟,指控Gilead為了攫取更多利潤而故意推遲安全性更高的新藥的上市時間。
替諾福韋遭遇安全警告
替諾福韋雖然相比之前上市的艾滋病藥物發(fā)生嚴重不良反應的風險更低,但Gilead的早期動物研究顯示替諾福韋會帶來腎臟和骨骼損傷。因此2001年FDA批準替諾福韋上市時便要求Gilead開展上市后研究,進一步評估其腎臟和骨骼毒性。
上市2年后,Gilead收到多起患者發(fā)生腎衰以及標簽所示的其他腎臟疾病的報告。替諾福韋的藥品標簽中同時還警示其相比其他艾滋病藥物有更高的骨質(zhì)流失的風險。
FDA曾兩次警告Gilead,稱其銷售代表違法向醫(yī)生和患者傳遞帶有誤導性的錯誤信息,沒有真實反映替諾福韋藥品標簽上的不良反應等安全性信息。
FDA在2002年的警告信中指出:“在2001年12月舉辦的一個醫(yī)學會議上,Gilead展位上的一名銷售代表曾向參會人員宣傳稱替諾福韋沒有任何毒性,是絕對安全的。另一名Gilead銷售代表則將Viread描述成“神奇的藥物”。
在2003年7月的警告信中,F(xiàn)DA極罕見地要求Gilead重新培訓其銷售人員,稱Gilead的銷售代表不斷傳遞錯誤信息已經(jīng)對公共衛(wèi)生安全造成了嚴重危害。
有關腎臟衰竭和其他腎臟問題的嚴重不良事件報告也讓EMA提高了警惕,自2006年起,EMA要求Gilead提醒醫(yī)生監(jiān)測服用替諾福韋患者的腎功能水平。
根據(jù)2012年發(fā)表的一項大型研究的結果,舊金山加州大學的醫(yī)生分析了退伍軍人事務部超過10000例HIV感染患者的數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)服用替諾福韋患者的慢性腎病風險每年會增加33%。作為回應,Gilead高層告訴華爾街日報稱“這項研究夸大了部分風險”。
舊金山加州大學的MichaelShlipak醫(yī)生表示:“Gilead非常不情愿承認替諾福韋具有腎毒性。但年輕的HIV患者很多,他們在40歲左右時的生活質(zhì)量就跟其他60歲的人一樣。骨骼損害對青少年危害巨大,因為他們的骨骼還在發(fā)育中”。
Gilead遭受指控,被稱利欲熏心
今年年初,總部位于洛杉磯的AIDS醫(yī)療保健基金會(主要運營專門針對艾滋病患者的診所和藥房)起訴Gilead,稱其故意推遲開發(fā)低毒版本的替諾福韋以達到操縱專利保護期的目的,并人為地使艾滋病藥物價格維持在高位運行。該基金會負責為全球60萬艾滋病患者采購提供替諾福韋類藥物,它把Gilead的做法描述為“精心計算的反競爭行為”,讓仿制藥遠離市場。因此要求法庭判決Gilead的HIV新藥專利無效。
Genvoya(恩曲他濱/cobicistat/埃替拉韋/替諾福韋艾拉酚胺)中的化合物受到多重專利保護,最后一項專利的保護期甚至持續(xù)到2032年,屆時距離替諾福韋被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過40年。艾滋病患者美國艾滋病解放動力聯(lián)盟(ACTUP)活動家JamesKrellenstein認為:“Gilead純粹是受利益驅(qū)動才延遲開發(fā)毒性更低的TAF,這是令人震驚的不道德的行為”。
Gilead的代表律師則直接否認該訴訟案的指控,稱Gilead并不承擔在某個特定時間點研究、開發(fā)、申請或上市某個新藥的責任。
Gilead首席科學官NorbertBischofberger則回應稱:“Gilead在2004年決定中止TAF的研究開發(fā)與Viread的專利保護期問題毫無關系,現(xiàn)在回過頭來說TAF更安全并指責Gilead沒有更早上市TAF是把事情過分簡單化了。Gilead當時之所以停止TAF開發(fā)項目是因為需要在整合酶抑制劑開發(fā)項目上投入更多資金。因為服用Viread的老年HIV-1感染患者更容易發(fā)生腎臟和骨骼事件后,Gilead在看到這一醫(yī)療需求后才重新啟動TAF的開發(fā)工作”。
在被醫(yī)生告知其骨密度疏松程度已經(jīng)像85歲的老婦人之前,SeanStrub一直在服用Gilead的抗病毒藥物Viread(替諾福韋酯)
藥企是否應該及時公開研究結果?
醫(yī)學研究人員對“臨床研究結果是否應該及時公布”這一問題爭執(zhí)已久,事實上,美國聯(lián)邦法律自2007開始便要求臨床研究結果應該在研究完成后的12個月之內(nèi)向公眾披露。在被問到為何沒有更早披露TAF相關研究結果時,時任CEOBischofberger先生表示Gilead當時對發(fā)表這些結果并不感興趣,因為他們正把精力投入到了其他艾滋病藥物研究項目中。
紐約Aaron Diamond艾滋病研究中心的Martin Markowitz醫(yī)生當時負責替Gilead招募早期臨床研究的患者,他回憶稱并未跟Gilead高層討論過何時發(fā)表相關研究結果的問題。他補充到:“當時的艾滋病研究人員都把主要精力放在了發(fā)現(xiàn)新的抗艾藥物上,TAF的潛在優(yōu)勢并沒有引起過多注意”。
不過到了今天,Gilead的銷售代表恐怕再也不會忘記提醒醫(yī)生Viread的毒性問題,而且會勸說醫(yī)生處方Genvoya以及另外兩種剛剛獲批的艾滋病新藥Odefsey和Descovy。而且作為證據(jù),銷售代表還會強調(diào)在頭對頭研究中Viread的腎臟和骨骼損害風險更高。
來源:中國制藥網(wǎng)
編輯:IPRdaily王夢婷
文章不錯,犒勞下辛苦的作者吧